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OPINIÓN | COVID-19: Lo que sabemos y lo que no

2020-11-13 Luis C.A. Gutiérrez-Negrín y Jessica Gutiérrez-Bernal*
 lo que sabemos del covid

A casi un año del descubrimiento del COVID-19 y la pandemia en el mundo, todavía quedan muchas dudas sobre lo que sabemos y lo que desconocemos sobre esta enfermedad

1. La variabilidad – Pese a los miles de escritos técnicos (papers) publicados pero sobre todo pre-publicados (pre-prints) antes de revisión entre pares (peer-review) sobre el virus Sars-Cov-2 y la enfermedad que provoca, Covid-19, lo cierto es que todavía no queda claro por qué la enfermedad presenta una sintomatología tan variable, sobre todo en sus etapas severas que requieren hospitalización, ni por qué un mismo tratamiento puede tener efectos tan igualmente variables. Una posible causa puede estar asociada con el factor von Willebrand (VWF), que es uno de los principales componentes del sistema de coagulación de la sangre. La replicación del Sars-Cov-2 estimula el desarrollo de micro daños en las paredes capilares internas, y en respuesta el organismo libera el VWF en la sangre tratando de sellar posibles agujeros. Esto aumenta el riesgo de trombosis, proceso asociado a una buena parte de los decesos por Covid-19. El nivel y actividad del VWF es distinto en cada persona, siendo en general mayor entre afroamericanos que entre europeos, en hombres que en mujeres, en adultos que en niños, en ancianos que entre adultos, y en personas del grupo sanguíneo A que en el O. Esto podría explicar al menos parte de esa variabilidad.

2. La extensión de la infección – Además de los pulmones, Sars-Cov-2 puede afectar en su fase severa al corazón, riñones, hígado, cerebro y probablemente otros más, a partir de la infección del endotelio de los vasos capilares, y fluir en la sangre hasta otros órganos. En particular, la infección cerebral implica que este virus es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica que normalmente blinda al cerebro contra el ataque de microbios y agentes tóxicos. Esto ha llevado a sugerir que al menos algunos casos de fallo respiratorio en decesos por Covid-19 podrían haber sido provocados desde el tallo cerebral infectado.

3. La escasa tasa de severidad – Lo que sí sabemos es que entre el 85% y el 90% en promedio de las personas que contraen Covid-19 sufren síntomas leves o moderados, e incluso una quinta parte de ellas son asintomáticas y probablemente no perciben su enfermedad. Los promedios mundiales varían, por supuesto, en función de condiciones y dolencias individuales preexistentes como diabetes, obesidad, hipertensión, desnutrición, edad avanzada e incluso el sexo, ya que suele haber de tres a cuatro pacientes hombres en las unidades de cuidado intensivo por cada mujer en situación similar.

4. La mayor mortalidad en ancianos – También se sabe que la mayor parte de los decesos por Covid-19 ocurre entre adultos mayores, como lo confirma un análisis realizado entre 50 mil decesos en Estados Unidos, que concluyó que 80?ellos fueron personas mayores de 65 años. Hay varias causas que podrían explicar esto, pero una de ellas se relaciona con el timo. El timo es la glándula que produce las células T que combaten patógenos y ayudan al sistema inmune a producir anticuerpos, pero deja de producir células T adaptables conforme envejece. Entre los 40 y 50 años de edad el timo casi ha agotado su reserva de células T capaces de aprender a reconocer nuevos patógenos y de entrenar a otras células inmunes para combatirlos. Pero además, en algunos adultos mayores también se debilita el sistema inmune innato, lo que da lugar a la inmuno-senectud.

5. El inicio de la infección – Sars-Cov-2 penetra al organismo por la cavidad bucofaríngea y busca células pulmonares para insertarse en ellas, a través de los receptores ACE2, y replicarse. En esta fase inicial algo le ocurre a entre el 10% y 15? las personas infectadas, cuyo sistema inmune innato no es capaz de contener la infección en sus inicios. Se sabe que los picos de proteína de la cobertura externa del virus pueden camuflarse con moléculas de azúcar (glicanos) para evitar que los linfocitos y macrófagos lo identifiquen, además de bloquear las moléculas con ARN mensajero que llevan las instrucciones para que el organismo fabrique interferones. Este bloqueo, en particular, parece ocurrir gracias a la proteína Nsp1, codificada por el Sars-Cov-2, que inhibe la síntesis de proteínas en las células infectadas al impedir la interacción entre el ARN mensajero y el ribosoma de la célula, mediante su acoplamiento con la subunidad 40S del propio ribosoma. De cualquier modo, se han detectado niveles anormalmente bajos de interferones tipos I, II y II, junto con altos niveles de citocinas, particularmente de la interleucina 6 (IL-6), en esa pequeña proporción de pacientes que pasan a la fase grave de la infección.

6. Tratamientos iniciales – Por ello, una línea de tratamiento inicial en pacientes aún con síntomas leves o moderados es la administración de interferones como el IFNλ y el IFNβ junto con antivirales como el Remdesivir. Rusia ha empezado a comercializar el antiviral Avifavir, derivado de Favipiravir, que parece frenar la replicación viral y acelerar la recuperación de los pacientes. También se ha sugerido probar la efectividad de la versión de la vacuna contra la poliomielitis con un virus debilitado, que se administra vía oral, ya que esta versión es capaz de detonar la respuesta del sistema inmune innato. En el Reino Unido se ha probado el uso de interferón beta (IFNβ) inhalado mediante un nebulizador, tratamiento desarrollado por la compañía Synairgen y conocido como SNG001, con resultados iniciales que reducen la probabilidad de que el paciente requiera intubación en un 79%, así como el tiempo de recuperación en un 30%. A fines de julio, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos autorizó de manera emergente el uso de un estimulador eléctrico del nervio vago para tratar pacientes sospechosos o confirmados de Covid-19, el cual envía pulsos eléctricos al nervio a través de la piel. Se ha probado que este estímulo abre los conductos aéreos en los pulmones y puede tener un efecto antinflamatorio.

7. La conversión de las células infectadas – Otro estudio sugiere que poco después de infectar a una nueva célula, el Sars-Cov-2 desata una macabra transformación en ella, mediante la cual la célula produce filamentos con múltiples puntas de partículas virales, llamados filópodos, que lanzan hacia células cercanas con objeto de infectarlas. Las protuberancias parecen taladrar la membrana celular e inyectar las partículas virales directamente a los centros de comando genético, creando así otra célula ‘zombi’ que replica el procedimiento.

8. La fase aguda de la infección – Para aquella minoría de pacientes (10-15%) en los que Sars-Cov-2 llega a los pulmones a través de las vías aéreas superiores, e incluso a veces más allá, la tasa de letalidad es bastante alta. Las células pulmonares mueren a consecuencia directa del ataque viral, por algún mecanismo de autodestrucción, como resultado del ataque de las propias células inmunes, o por una combinación de estos mecanismos. Pero el proceso más mortífero es la sobreproducción de citocinas y quimiocinas que el virus provoca en esta etapa, y que da lugar a una respuesta inmune masiva y descontrolada conocida como tormenta de citocinas.

9. La tormenta de citocinas – Las citocinas son mediadores inflamatorios inmunológicos liberados por células inmunes del organismo cuando se encuentran con un patógeno, y cuya producción se suspende en condiciones normales, una vez que pasa el peligro. Pero en Covid-19 las citocinas, particularmente las interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF-a), siguen produciéndose sin control y atacan a las células pulmonares y a las de otros órganos hasta causar la muerte. De hecho, la muerte por hipoxemia de pacientes intubados en fase terminal, se debe a la inflamación alveolar producida por la tormenta de citocinas. Siendo los alvéolos pulmonares los lugares donde ocurre el intercambio de bióxido de carbono por oxígeno en la sangre, al rellenarse de líquido y moco e inflamarse se vuelven cada vez más incapaces de hacer ese intercambio. Es decir, la muerte no ocurre por falta de oxígeno en los alvéolos, porque de ello puede encargarse el ventilador mecánico, sino por la falta de oxígeno en la sangre por la imposibilidad de un intercambio alvéolo-vascular adecuado. Se ha postulado además la presencia de microtrombos en la vasculatura pulmonar, así como pérdida de la vasoconstricción normal en los capilares arteriales, como mecanismos que contribuyen a la hipoxemia y pueden causar la muerte incluso en pacientes cuyos alvéolos no presentan tanto daño.

10. Combate a la tormenta – En la etapa más grave de Covid-19 el peligro ya no es el Sars-Cov-2 en sí, sino la tormenta de citocinas que ha desencadenado. Por ello, su tratamiento busca detener o amortiguar la producción de citocinas, al menos hasta que el organismo logre retomar el control. Aquí entran en juego diversos medicamentos antinflamatorios y/o inmuno-reguladores (o inmunosupresores). Entre los primeros están los antinflamatorios esteroideos, como la muy accesible y popular Dexametasona y otros similares. Entre los inmunosupresores aparecen Tocilizumab (Actemra de laboratorios Roche) que bloquea a la IL-6, y Kineret que bloquea otra citocina (IL-1), pero también se ha intentado el uso del antibiótico Azitromicina, y de la droga anticancerígena Calquence (Acalabrutinib de AstraZeneca) que más que bloquear una citocina en particular bloquea la señal química para producirlas.

11. Delirio – Cierta proporción de pacientes con severidad media pero principalmente grave de Covid-19, suele presentar episodios similares al delirio, que es un desorden cerebral sin causa evidente, relativamente común en adultos mayores. Se sabe que inflamaciones agudas suelen ocasionar delirios debido a una alteración del metabolismo de la glucosa en el cerebro, tal como lo indican los bajos niveles de marcadores de glucosa en muestras del fluido cerebroespinal. Por lo tanto, es posible que al menos ciertos casos de delirio en pacientes intermedios a graves de Covid-19 tengan la misma causa, en cuyo caso sería recomendable proporcionarles glucosa suplementaria, previo análisis respectivo.

12. Tipos de respuesta inmune – Se han categorizado tres tipos de respuesta inmune, cada uno asociado con un diferente grado de severidad de la enfermedad. El primer inmuno-tipo se caracteriza por una fuerte actividad de las células T CD4+ y una modesta actividad de las células T CD8+ y de linfocitos periféricos, y está asociado con el mayor grado de severidad que incluye inflamación, falla de órganos y falla renal aguda. El segundo inmuno-tipo se caracteriza por un subconjunto de células T CD8+ llamadas EM y EMRA y actividad modesta de las demás células T CD8+, de las células C y de los linfocitos periféricos de la sangre; se encontró asociado con el menor grado de severidad. El tercer inmuno-tipo no presentó ninguna evidencia de respuesta inmune (o muy poca) a la infección, y no se halló asociado con ningún síntoma específico.

13. Inmunidad transitoria – La vida media de los anticuerpos (IgG) generados en pacientes que cursaron la versión leve de Covid-19 parece ser de 73 días, lo que implica que la mitad de esos anticuerpos habrá desaparecido al cabo de ese lapso. Pero además hay casos de pacientes recuperados de la versión grave en los que simplemente no se detectan anticuerpos y que, sin embargo, resultan inmunes a nuevos contagios.

14. Inmunidad duradera – La inmunidad permanente, o al menos duradera, contra el Sars-Cov-2 no proviene de los anticuerpos sino de ese aún enigmático tipo de glóbulo blanco (linfocito) que es la célula T. Esta es un tipo de célula inmune que identifica y destruye patógenos y células invadidas empleando proteínas superficiales capaces de vincularse con la superficie del invasor. Cada célula T es altamente específica, con billones de versiones diferentes, cada una de las cuales identifica a un enemigo específico. Varios estudios han demostrado que la gente infectada con Sars-Cov-2 tiende a tener células T específicas contra el virus, hayan presentado síntomas o no, e incluso personas sin anticuerpos pueden tener esas células. Y lo más sorprendente es que al examinar muestras de sangre tomadas años antes de que empezara la pandemia, se hallaron células T específicas contra las proteínas superficiales de Sars-Cov-2, lo que sugiere que estas personas ya tenían cierto grado de resistencia años antes de que el Sars-Cov-2 infectara al primer ser humano. De hecho, se estima que entre el 40 y 60? la gente no expuesta al virus posee estas células T, lo que podría hacer menos largo el tiempo para alcanzar la inmunidad de rebaño.

15. El tratamiento cíclico – Al parecer, la mejor estrategia sería una combinación de tratamientos que reforzaran la respuesta inmune del interferón en la etapa inicial, ligera, de la infección, tal vez en combinación con antivirales ya existentes, a fin de restringir al virus en las vías aéreas superiores y evitar que llegue a los pulmones. En la etapa severa, en pacientes con altos niveles de IL-6, utilizar inmunosupresores en combinación con antinflamatorios, y finalmente, si es necesario, volver a reforzar el sistema inmune cuando las células T empiezan a deteriorarse después de una larga infección, y cuando surge el riesgo de que la enfermedad pudiera volverse crónica en algún paciente específico. En este último caso, que puede ser el de algunos relativamente escasos pacientes recuperados de la tormenta de citocinas e incapaces de recuperarse del todo, podrían funcionar antioxidantes del tipo N- acetilcisteína para restaurar el equilibrio de las células T y extinguir el Sars-Cov-2 por completo.

16. Anticuerpos específicos – Un equipo encabezado por Scripps Research descubrió anticuerpos en la sangre de pacientes recuperados de Covid-19 que protegen contra el Sars-Cov-2 cuando los probaron en cultivos de células animales y humanas. El equipo aisló más de mil diferentes células productoras de anticuerpos, llamadas células B, de las que obtuvieron su secuencia genómica para producir los anticuerpos en laboratorio, varios de los cuales son capaces de bloquear al virus. Estos podrían inyectarse en pacientes en las primeras etapas de la infección para evitar o reducir la etapa severa, funcionando como una especie de vacuna temporal.

17. Las vacunas – Sin duda el remedio final contra Covid-19 es la producción de una o más vacunas específicas contra el Sars-Cov-2. En la recta final hay unas ocho vacunas de los tres tipos conocidos: las tradicionales con virus debilitados o inactivos, vacunas con proteínas del virus fabricadas en laboratorio, y, el más reciente, vacunas que consisten en el código genético del RNA mensajero o del ADN del virus suministrado directamente a las células del cuerpo. Aunque este es el tipo de vacuna más eficiente y fácil de distribuir, no existe a la fecha ninguna en el mercado contra ninguna enfermedad.

18. El objetivo anti pandémico – El objetivo central de cualquier estrategia de gobierno para combatir una pandemia producida por un virus como Sars-Cov-2 debe ser evitar el colapso del sistema hospitalario, es decir garantizar en la medida de lo posible que todo aquel paciente contagiado que lo requiera pueda ser hospitalizado. En ausencia de una vacuna y de un tratamiento efectivo, cualquier otro objetivo, como impedir que el virus llegue al país y/o contenerlo para evitar que se difunda, habría estado condenado al fracaso, a menos que se trate de una isla, de una población relativamente pequeña o del sitio del brote inicial de la pandemia. En México, la estrategia del gobierno federal comprendió una combinación de medidas de distanciamiento social e interrupción de actividades económicas no esenciales, con el reforzamiento acelerado del sistema de salud pública nacional. Puede discutirse si algunas de esas medidas debieron tomarse un poco antes o después, o si debieron estar más regionalizadas desde el principio, pero lo que difícilmente puede cuestionarse es que, hasta el momento, esa estrategia ha conseguido su objetivo.

19. Lo que sigue – Un grupo de investigadores del Instituto Weizmann de Tel Aviv ha propuesto que la gente trabaje en ciclos bisemanales de cuatro días laborables por semana, incluyendo escuelas, alternados con 10 días naturales de cuarentena voluntaria, repitiendo estos periodos de encierro total y apertura según sea necesario. La lógica es que incluso si la gente se contagia de la enfermedad en el ciclo de dos semanas de trabajo, los subsecuentes 10 días de cuarentena permitirían reducir la tasa de contagio en la mayor parte de la sociedad a menos de 1, lo cual a su vez impediría brotes de gran escala. Los periodos de apertura incluyen, por supuesto, las medidas usuales de sana distancia, lavado de manos continuo, uso de cubrebocas o mascarillas, horarios escalonados, etc. Pero la ventaja es que ninguno requiere pruebas masivas, y sí establecen periodos fijos predefinidos, independientemente de la evolución médica de la pandemia, lo que le permite a la población “respirar” periódicamente y reducir el riesgo de un colapso social. Algo similar podría intentarse en México.

20. Los re-brotes – España, Estados Unidos y algunos otros países europeos en menor medida, han experimentado al menos una nueva oleada de contagios después de que la primera había descendido notablemente. Pero el aspecto más interesante y alentador es que, al menos en Europa, ese nuevo brote es menos mortífero que el primero. Esto ha tratado de explicarse aduciendo que los sistemas de salud están mejor preparados que al principio, o que la infección es provocada ahora por una variante del Sars-Cov-2 llamada D614G, que sería más infecciosa pero menos mortífera, pero lo cierto es que la verdadera causa no se sabe.

21. Pruebas grupales – Pese a que es una recomendación invariable de la OMS, tanto en México como en Estados Unidos y otros países europeos, se ha discutido extensamente la utilidad o no de pruebas masivas para detectar y monitorear los contagios. A estas alturas parece claro que las pruebas séricas para detectar anticuerpos (inmunoglobulinas IgM e IgG) no son de gran utilidad epidemiológica, requiriéndose necesariamente las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con todas las dificultades intrínsecas de su procesado. Para resolver el largo tiempo que transcurre entre la toma de la muestra y la comunicación del resultado (que en ciertos estados de México y Estados Unidos puede llegar a dos semanas), una buena solución pueden ser las pruebas grupales. El sistema empezó a aplicarse en Wuhan, pero la FDA de Estados Unidos la aprobó desde mediados de julio, y consiste en mezclar las muestras de un grupo de personas (entre 10 y un máximo recomendado de 32), y realizar la prueba sobre una porción representativa de esa mezcla. De resultar positivo, se aplican pruebas a cada individuo, pero de lo contrario se descarta la posibilidad de contagio para el grupo entero.

 

* Luis C.A. Gutiérrez Negrín es director ejecutivo de Geocónsul, Secretario del CeMIE-Geo, A.C., y miembro del Proyecto GEMex.

Jessica Gutiérrez Bernal es médica especialista en Medicina Interna y casi 20 años de experiencia, y ha estado al frente de la atención de pacientes con Covid-19 desde el inicio de la pandemia en los dos hospitales donde trabaja.

 

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